应激包括高原低氧、辐射和心理应激等，可引起免疫系统紊乱诱导抑郁。造血干细胞（HSC）可以直接感受神经内分泌信号并维持免疫系统稳态。然而HSC在应激诱发抑郁中的具体作用及其机制尚不明确。
2024年10月22日，浙江大学基础医学院陆新江团队在《Cell Stem Cell》杂志上在线发表题为“Vasopressin drives aberrant myeloid differentiation of hematopoietic stem cells, contributing to depression in mice”的研究论文。研究阐述了应激条件下精氨酸加压素（AVP）介导脑-骨髓轴的作用和机制，揭示了神经内分泌信号影响HSC髓系分化的特异性分子机制。
该研究组采用单细胞转录组测序（scRNA-seq）发现应激诱导的抑郁小鼠骨髓中髓系祖细胞CMP和GMP数量增加，并且淋巴系祖细胞CLP和ProB数量减少（图1）。scRNA-seq的数据还发现HSC的S100A9表达上调，并且介导了髓系分化。进一步深入分析scRNA-seq数据并结合ImmGen结果显示精氨酸加压素受体2（AVPR2）在中性粒祖细胞样细胞群（ProNeuL）和中性粒细胞中的表达显著高于其他细胞。采用过继性转移AVP处理后的中性粒细胞，发现其可促进骨髓的髓系细胞生成，而中性粒细胞特异性敲除AVPR2则抑制小鼠的髓系分化。进而通过小鼠体内示踪技术证明骨髓HSC来源的中性粒细胞可进入脑内。通过中性粒细胞转录组测序发现AVP处理小鼠中性粒细胞IL36G表达上调，并且造血细胞特异性敲除IL36G受体IL1RL2抑制髓系细胞产生和脑内神经炎症反应。
图1 scRNA-seq揭示 CRS和CUMS小鼠骨髓偏髓系分化
上述研究结果表明，造血系统在应激诱导的抑郁症发病机制中发挥了关键作用，并揭示了脑-骨髓轴在抑郁发生中的作用机制（图2）。靶向IL36G-IL1RL2的单抗已于2022年获批用于治疗银屑病，如果未来在人类中证明对抑郁症同样有效，将具有重要的临床意义。
研究团队还发现高原低氧也会引起髓系分化促进抑郁发生，但在分子机制上与心理应激诱导的抑郁症有一定差异，该工作还在进一步进行中。此外髓系分化在消化道肿瘤的发生和发展过程中也发挥了重要作用，相关研究正在深入展开。
图2 应激驱动HSC偏髓系分化促进抑郁发生
浙江大学百人计划研究员陆新江、浙江大学医学院附属邵逸夫医院副教授冯晔为该文共同通讯作者。浙江大学医学院附属第一医院教授梁廷波和章琦对该文的工作予以大力的支持。浙江大学脑科学与脑医学学院陈学群教授在该文下丘脑内分泌研究方面做出重要贡献。浙江大学基础医学院博士生牟荣为第一作者，浙江大学巴德年班学生马俊铠，浙江大学医学院附属杭州第七人民医院精神卫生中心副主任医师菊轩为共同第一作者。此外杭州师范大学研究生吴溢鑫、浙江大学博士生陈秋莉、李婧琳、商同瑶、宁波大学研究生陈思颖、浙江大学博士生杨悦和博士后李越在实验执行和论文撰写中做出贡献。湖南大学吕考升教授在HSC功能研究中做出重要贡献。该研究工作还得到浙江大学医学院谷岩研究员、黄海研究员、马娇博士后的支持和帮助。该研究课题受国家自然科学基金、浙江省自然科学基金重点项目以及浙江省万人计划项目等资助。
招聘
陆新江课题组致力于研究应激条件下神经内分泌免疫的调控机制，聚焦高原低氧下造血干细胞的功能重塑以及在高原低氧相关疾病中的作用。课题组位于紫金港校区，因研究拓展需要，诚聘造血干细胞、细胞代谢、骨髓生理学和神经内分泌等领域博士后1-2名。岗位要求：近3年内获博士学位，对科学探索有浓厚兴趣和创新思维，有较强的独立科研工作能力，富有团队合作精神。实验室提供优良的工作环境、科研平台和竞争性薪酬。有意向者请将个人简历和1-2篇代表作发送至[email protected]，题目请标注“博士后应聘”。
