T细胞是一类关键的免疫细胞，在胸腺中发育成熟。胸腺T细胞的发育过程依据其细胞表面标志物的改变，被分为各个不同的阶段。不同阶段的胸腺细胞由于其需要实现的生物学功能不同，因而在细胞表型特征上表现出巨大差异。值得注意的是，CD4-CD8-双阴性（double negative，DN）胸腺细胞在β选择（β selection）后会经历快速的细胞增殖，以产生足够多的胸腺细胞应对后续选择过程中的大量细胞凋亡。与此同时，线粒体质量和呼吸能力也在DN3时期达到了峰值，这表明了线粒体功能在早期胸腺发育中的关键作用。虽然现有的研究已提示线粒体在早期胸腺发育阶段的重要性，但关于线粒体-内质网耦联（mitochondria-ER contacts，MERCs）在胸腺发育中的具体功能仍然是未知的。鉴于MERCs能够直接调节线粒体的稳定和功能，因此研究MERCs在T细胞发育中的作用有助于我们了解线粒体和代谢适应在编程胸腺T细胞发育命运中的作用。
2024年7月8日，浙江大学基础医学院鲁林荣教授课题组在《Developmental Cell》杂志上发表题“GRP75-dependent mitochondria-ER contacts ensure cell survival during early mouse thymocyte development”的研究论文，揭示了分子伴侣蛋白葡萄糖调节蛋白75（glucose-regulated protein，GRP75）介导的线粒体-内质网耦联在早期T细胞发育中的作用及其机制。
在本研究中，研究人员首次在DN胸腺细胞中观察到了MERCs阶段特异性的富集，且与IP3R-GRP75-VDAC复合物成分的mRNA水平在DN期阶段性表达升高高度一致。其中GRP75是介导这一相互作用复合物形成的最关键栓系蛋白，因此研究人员构建了在胸腺T细胞发育早期特异性敲除Hspa9（编码GRP75）的小鼠，用以作为模型来研究IP3R-GRP75-VDAC复合物介导的线粒体-内质网互作在胸腺发育早期的作用。研究发现，GRP75缺失导致了胸腺DN细胞中线粒体应激的发生和线粒体DNA的释放，mtDNA进一步激活了I型干扰素信号及其下游脂质过氧化反应，最终导致DN3胸腺细胞的存活和分化受损。而干扰I型干扰素信号受体的表达可以部分挽救这一缺陷表型，证实了这一通路的活化在胸腺发育缺陷表型中的贡献。
这一研究为MERCs及介导其形成和稳定的重要分子GRP75在早期胸腺细胞发育中发挥的关键作用提供了研究证据，并为线粒体损伤如何导致胸腺发育障碍提供了机制解释。在本研究的同时，研究人员还发现线粒体应激造成的早期胸腺T细胞死亡是一种混杂的死亡方式，单一的死亡方式抑制均无法挽救GRP75缺失造成的胸腺发育缺陷表型，这与发育后期选择阶段以凋亡为主的死亡方式不同，进一步确证胸腺发育过程中的阶段特异性细胞命运调控。
浙江大学基础医学院鲁林荣教授为该论文的通讯作者，浙江大学基础医学院博士研究生赵帆，王鹏飞和上海市免疫治疗创新研究院的崔则瑾博士为论文的共同第一作者。课题得到了国家自然科学基金委员会和上海本土高水平大学创新研究团队等项目的资助。
