近年来，免疫检查点阻断（ICI）技术，特别是针对PD-1/PD-L1通路的疗法，已在癌症治疗中展现出巨大的潜力。然而，其疗效常常面临多种耐药机制带来的复杂挑战。PD-L1可发生内化过程，大部分内化的PD-L1能通过内体循环途径再次返回至细胞膜上，成为肿瘤对ICI治疗产生抗性的关键机制。如何使得内化的PD-L1蛋白直接降解，是降低肿瘤免疫抑制，增强ICI疗效的重要途径。

一部分内化的PD-L1可经由溶酶体介导降解。已有研究显示CMTM6在PD-L1重新定位至细胞膜的过程中发挥着关键作用，CMTM6的耗竭可以显著促进PD-L1通过溶酶体途径降解。然而，关于PD-L1通过溶酶体降解的具体机制，我们仍知之甚少。因此，深入探究PD-L1的溶酶体降解机制及其调控蛋白，不仅有助于我们更全面地理解免疫治疗的作用机制，还可为提升免疫治疗的效果，优化ICI疗法提供全新的思路和策略。这是一个既具挑战又充满希望的研究领域。

2024年5月18日，浙江大学基础医学院/良渚实验室夏宏光教授团队和浙江大学医学院/良渚实验室王东睿研究员合作在《Nature Communications》杂志上在线发表了其最新研究成果，揭示了Hsc70蛋白抑制肿瘤免疫治疗耐药的新机制。研究团队发现，通过增强Hsc70的表达，可以显著促进PD-L1通过溶酶体降解，削弱PD-L1通过内体循环返回细胞膜。这一发现不仅为理解抗肿瘤免疫提供了新的视角，也为改善免疫检查点抑制剂（ICI）耐药问题提供了新的思路。

PD-L1是一种细胞膜蛋白，同时其表达也存在细胞膜与细胞质间的循环过程。而Hsc70蛋白的介入，打破了这一平衡，通过促进PD-L1的溶酶体降解，降低了PD-L1在细胞膜上的表达，进而削弱肿瘤对免疫细胞的抑制作用，增强了抗肿瘤免疫的效果。更为重要的是，研究团队还发现，通过增强Hsc70的表达，可以进一步增强PD-L1（aPD-L1）和CTLA4（aCTLA4）免疫治疗药物的抗肿瘤效果。这一发现为临床上开发更安全有效的免疫治疗药物提供了新的策略。

PD-1/PD-L1免疫检查点阻断（ICI）作为癌症治疗领域的一种重要策略，为众多患者带来了希望，但仍面临大部分患者产生耐药性的挑战。针对此问题，不少研究人员提出了新的方法，即通过促进PD-L1的降解来克服ICI治疗的耐药性。在以往的研究中，关于PD-L1降解的探索多集中于蛋白酶体降解途径，而内体-溶酶体途径的降解机制则鲜有涉及，夏宏光/王东睿团队的最新研究为我们提供了新的视角。他们的研究结果提示，通过增强Hsc70水平，可以有效地促进PD-L1通过内体-溶酶体途径进行降解。其进一步研究提示，Hsc70与CMTM6在结合PD-L1上形成了竞争关系，这种竞争促进了PD-L1的溶酶体降解，显著减少了PD-L1重新循环回细胞膜的机会。这一变化直接降低了肿瘤细胞上PD-L1与T细胞PD-1的相互作用，进而重新激活了T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。然而，Hsc70水平在不同细胞类型中相对稳定，这为治疗性干预带来了不小的挑战。面对这一难题，研究团队通过药物筛选，发现Hsp90的抑制剂如AUY-922能够显著增强Hsc70水平，进而促进PD-L1的内体-溶酶体降解。不仅如此，AUY-922还进一步增强了aPD-L1和aCTLA4抗体药物的抗肿瘤效果，为癌症免疫治疗提供了新的策略。

研究团队的成果不仅揭示了Hsc70调控抗肿瘤免疫的新机制，也为改善ICI耐药问题提供了新的思路和策略，有望在癌症免疫治疗领域发挥作用，为更多患者带来福音。

良渚实验室特聘副研究员徐晓燕，浙江大学医学院博士生谢庭雪，周梦欣，孙娅琴，汪枫祺为该论文的共同第一作者。浙江大学基础医学院/良渚实验室夏宏光教授为主要通讯作者，浙江大学医学院/良渚实验室王东睿研究员为共同通讯作者。

全文网址：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48597-3