小胶质细胞对突触可塑性发挥着非常重要的调节作用。在出生后的发育阶段，小胶质细胞负责清除过多的突触。在各种病理状态下，特别是阿尔茨海默氏病（AD）和多发性硬化症中，小胶质细胞对突触调控功能的异常已被广泛研究。近年来单细胞测序提供了更强大、更客观的手段来破译小胶质细胞的空间和时间异质性。通过鉴定具有不同基因表达谱的小胶质细胞，该领域的研究人员已经定义了与特定病理状态相关的多个小胶质细胞亚群，对其作用的认识也有了一定的进展。

浙江大学基础医学院胡薇薇教授课题组近日受邀在药理学顶级期刊《Pharmacology & Therapeutics》发文《The role of microglia heterogeneity in synaptic plasticity and brain disorders: Will sequencing shed light on the discovery of new therapeutic targets?》。根据最近的测序和功能研究，本文重点阐述了小胶质细胞在调节突触可塑性中的异质性作用及其在多种脑疾病中的意义，并提出潜在生物标志物和关键致病因子，为药物靶点的发现提供新的线索。

首先，本文回顾并总结了以往利用非单细胞水平测序手段获得的小胶质细胞异质性的证据。在生理条件下，小胶质细胞的密度、形态、转录组在不同脑区存在明显差异，具有脑区异质性。有趣的是，对比蛋白组学的差异性和小胶质细胞的异质性，发现两者在同一脑区具有一定联系。在病理条件下，小胶质细胞标记物的表达分布不均，在相同疾病中形态及活化程度呈现异质性，这一点也与突触表现异常的规律相似（图1）。

图1：通过非单细胞水平的测序手段发现小胶质细胞调节突触可塑性功能具有脑区异质性

非单细胞水平的测序手段虽然已经提供了相当丰富的信息，但是缺乏全面性和系统性，不具有单细胞的分辨率，往往无法确定不同的小胶质细胞亚群的特异性标志物。因此，选择性地调节特定的小胶质细胞亚群和解析它们的功能仍然是一个难题。而单细胞水平的测序手段将有助于突破这一难题。

总结提炼这些测序的研究，并结合小胶质细胞在脑疾病中对突触可塑性的调控方式，本文提出，小胶质细胞就像站在十字路口的“交警”一样繁忙地工作着。它们通过不同的“功能性手势”指导着不同的突触调控方式。小胶质细胞的不同亚群拥有不同的突触调控方式。根据不同的疾病或生理状态，轴突相关小胶质细胞（Axonal tract microglia，ATM）, 多发性硬化活性小胶质细胞（Inflamed microglia in Multiple sclerosis，MIMS），以及IL-33响应性小胶质细胞（IL-33-responsive microglia，IL-33RM）等亚群表现出不同的特性，执行不同的突触调控功能。另外一些亚群具有共同的特征，它们可能在不同疾病的突触调控中发挥相似的作用。总结来说，这些小胶质细胞亚群主要通过四个方向调控突触可塑性：吞噬、非吞噬、直接接触及炎症因子或非炎症因子的分泌。一些亚群通过某一种“单向”方式调控突触，例如DAM II和IL-33RM通过吞噬调控突触可塑性。而另一些亚群则可以通过“多向”方式调节突触，例如促炎型DAM和MIMS。这些不同亚群通过不同方式调节突触可塑性而参与不同脑疾病的发生（图2）。

单细胞测序也将提高药物靶点发现的精确性和便利性。如IGF1可能是治疗一系列以社交记忆障碍为特征的疾病（例如AD和孤独症）的一个有价值的靶点。CD44和TREM2可能是减轻AD早期突触丢失的潜在干预靶点。在AD中发现的与突触调节相关的补体通路也可能成为治疗多发性硬化和其他神经退行性疾病的靶点。基于小胶质细胞异质性的功能研究仍然是一项正在进行的工作，整合多种组学方法，建立更全面的交互分析方法，发现更多有价值的治疗靶点势在必行。

图2：小胶质细胞在不同病理状态下主要通过四种方式调控突触可塑性

浙江大学基础医学院胡薇薇教授为本文的通讯作者，博士后游毅为第一作者，药学院陈忠教授为共同作者。感谢国家重点研发计划、“脑科学与类脑研究”重大项目，基础医学院“七个一”计划对本工作的支持。本文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0163725824000263