单纯疱疹病毒1（Herpes simplex virus 1，HSV-1)是双链DNA病毒，在人群中的血清阳性率超过60%。HSV-1不仅引发原发性感染，还能在宿主神经节中进行潜伏感染。在一定刺激下，病毒可从潜伏中被再激活，并引起复发感染。潜伏-再激活循环是此种病毒难以被消灭的重要原因。HSV-1善于利用病毒和宿主miRNA创造有利于病毒存活的细胞环境。课题组在前期研究中发现一种神经特异性高表达的miRNA，即miR-138，可以通过同时靶向病毒和宿主基因促进HSV潜伏。但此前并不清楚这种机制是否具有普遍性。
2024年3月5日，浙江大学基础医学院潘冬立团队在Nature旗下子刊《Nature Communications》发表题为“Neuronal miR-9 promotes HSV-1 epigenetic silencing and latency by repressing Oct-1 and Onecut family genes”的研究文章。该研究揭示了一种神经特异性microRNA—miR-9，可以通过靶向抑制一系列转录因子（如Oct-1和ONECUT家族成员），促进HSV-1基因组的的异染色质化，抑制病毒基因的表达活性，使病毒进入到表观遗传的沉默状态，从而促进病毒建立潜伏感染。这一研究揭示了HSV-1潜伏的神经特异性机制，也为将来开发抗HSV潜伏感染药物提供了新的设计思路。
此项研究中，作者首先检测了所有神经特异性miRNA对病毒感染的影响，结果显示大多数神经特异性miRNA具有抑制病毒复制的效果 。这提示这些miRNA很有可能发挥协同作用，创建了一种抑制病毒裂解感染，促进病毒进入潜伏的环境。接下来，作者以筛选结果中抑制作用最强的miRNA—miR-9，作为深入研究对象，在不同实验模型，包括细胞水平，原代神经元水平，动物水平中验证这种miRNA对病毒感染的抑制作用，全方位多角度地证实了此种miRNA是一种抑制病毒裂解感染，促进潜伏的miRNA。接下来，作者对miRNA的靶基因进行预测和验证，结果证实miRNA对转录因子Oct-1和ONECUT家族的成员有明显的抑制作用。其中，Oct-1是已知的参与病毒转录活化的宿主转录因子，而ONECUT家族则是在这一研究中首次被提出的具有促进病毒感染功能的转录因子家族，通过进一步研究，作者揭示了ONECUT家族具有直接与病毒基因组结合，开放病毒染色质的功能。综上，作者得出结论：神经特异性miRNA可以通过靶向抑制一系列转录因子（如Oct-1和ONECUT家族成员），促进病毒基因组的的异染色质化，进而促进病毒建立潜伏。
机制图：神经特异性miRNA通过抑制宿主转录因子促进病毒潜伏
总体来说，此文章阐明了神经特异性miR-9促进HSV-1潜伏感染的具体机制，首次揭示了一种宿主转录因子家族-ONECUT家族对病毒感染的调节作用，对这些宿主因子作用机制的进一步研究，有望在未来揭示更多HSV-1感染神经元过程中的病毒与宿主相互作用网络，为理解HSV选择性潜伏于神经元这一有趣现象提供解释。此外，这些新发现的互作网络，有望成为治疗病毒潜伏感染的靶点，为将来治疗甚至治愈HSV-1感染提供思路。
浙江大学医学院硕士研究生邓悦为本文第一作者；浙江大学潘冬立教授为本文通讯作者。本研究受到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金的资助，并得到了浙江大学医学院公共技术平台支持，在此一并致谢。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-46057-6
课题组简介
潘冬立，浙江大学医学院微生物学系教授，博士生导师，系副主任，微生物与寄生虫学课程组负责人，国家级人才计划入选者。曾以第一作者或通讯作者在Nature Microbiology、Nature Communications、Cell Host Microbe、PNAS、mBio、PLoS Pathogens和J Virol等权威国际期刊上发表论文，获浙江省自然科学奖一等奖，参与编写《医学微生物学》等教材，主持国家自然科学基金、国家重点研发计划项目课题和浙江省自然科学基金。主要从事病毒学研究。实验室以疱疹病毒为重点研究对象，研究病毒感染与致病机制，及病毒与宿主的相互作用，并进行抗病毒新药研发。如果您有兴趣以博士后的身份加入实验室，请联系 [email protected]。
