2023年11月2日，隋梅花研究员团队在《npj Vaccines》杂志上发表题为“Polyethylene glycol (PEG)-associated immune responses triggered by clinically relevant lipid nanoparticles in rats”的研究论文。该研究工作揭示了聚乙二醇化脂质纳米颗粒诱导的聚乙二醇相关免疫学效应，为完善聚乙二醇及其衍生物的相关科学理论提供了新实验依据，对聚乙二醇化载药体系的高效、安全应用，以及药物递送系统的优化具有参考价值和指导意义。
长期以来，聚乙二醇（PEG）是公认的低免疫原性经典聚合物，且PEG修饰/PEG化具有增加药物水溶性、延长药物血液循环时间等多重潜在优势。然而，作为多价半抗原，PEG与其他药物分子或生物材料结合后可以获得免疫原性，进而诱导机体产生抗PEG抗体。值得关注的是，机体内的抗PEG抗体能够与新注射的PEG化药物形成“抗原-抗体”免疫复合物，而该免疫复合物容易被巨噬细胞介导的吞噬作用清除。上述免疫清除过程可能影响PEG化药物的体内分布及药代动力学，最终可能导致PEG化药物的疗效降低。此外，“抗原-抗体”免疫复合物还可能引发包括严重过敏反应在内的药物毒副作用。
PEG化脂质纳米颗粒（LNP）因其配方简单、生物相容性较好、有效载荷大等优势成为目前最受关注的非病毒类载体。目前已有三款使用LNP作为递送载体的核酸药物获批应用于临床，包括Patisiran（美国阿里拉姆，商品名Onpattro®）、COVID-19 mRNA疫苗BNT162b2（美国辉瑞/德国拜恩泰科，商品名Comirnaty®）和mRNA-1273（美国莫德纳，商品名Spikevax®）。BNT162b2 疫苗是首款采用PEG作为赋形剂进入临床应用的疫苗，其PEG化脂质成分（ALC-0159）发挥提高疫苗纳米结构的稳定性、延长疫苗体内代谢时间等重要作用。该款疫苗在临床试验中压倒性的成功与使用了独特的PEG化LNP载体密不可分，因此LNP递送系统也被誉为mRNA药物的两大技术支撑之一（另一技术支撑为获得2023年诺贝尔生理学或医学奖的核苷酸碱基修饰技术）。随着mRNA疫苗在世界范围内的大规模接种，揭示PEG化LNP引发的潜在PEG相关免疫反应尤为重要，而基于人群的临床研究存在较大的局限性和较多的干扰因素。
基于上述背景，该研究团队利用Wistar大鼠模型，优选BNT162b2疫苗（全球影响人数最大的LNP递送产品）的PEG化LNP载体为代表性体系，分别设置了与上述三款LNP递送药物临床PEG暴露量相当的低、中、高三个注射剂量，模拟BNT162b2疫苗两次接种间隔21天的临床方案并动态采集一系列时间点的血样，通过ELISA实验、统计分析及生物信息学分析，首次揭示了PEG化LNP诱导IgM型和IgG型抗PEG抗体的能力，以及该生物学特性的剂量依赖性、时间依赖性和变化规律，同时发现PEG化LNP能够诱导免疫记忆（图1-3）。
另一方面，与传统的疫苗产品相比，PEG化LNP递送的mRNA疫苗存在多方面的特异性，但目前尚未有针对里程碑式的mRNA疫苗产品或其LNP载体开展药代动力学研究的相关报道。鉴于此，该研究团队进一步利用DiR荧光标记技术，探索了首次及重复注射三种不同剂量的PEG化LNP后，其在大鼠体内的组织分布及药代动力学特点。揭示并发现在大鼠模型中，初次肌肉注射LNP能够加速机体对再次注射的LNP的血浆清除，即改变了后续注射PEG化LNP的药代动力学特征（图4）。该实验研究也是首次证实PEG衍生物经肌肉注射可以诱导加速血浆清除（ABC）现象，初步揭示了肌肉注射与静脉注射所诱导血浆清除过程及ABC现象的差异，为阐明PEG化药物肌肉注射后的药动学特征提供实验依据。
综上，该研究工作重塑并加深了我们对LNP及其他PEG衍生物的理解，为改进相关产品的设计、完善上市前研究/上市前指南、优化PEG化产品的临床应用提供了新科学依据。基于本文的研究发现，课题组正在开展进一步的深入研究。
隋梅花博士为本文通讯作者，浙江大学基础医学院博士生王海洋和王依莎，以及浙江大学公共卫生学院“百人计划”研究员袁长征博士为共同第一作者。本研究受到国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、浙江省高层次人才特殊支持计划及浙江大学“百人计划”启动基金等项目支持。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41541-023-00766-z
隋梅花，浙江大学医学院“百人计划”研究员、国家自然科学基金优秀青年科学基金获得者。曾先后担任美国南卡罗莱纳医科大学（MUSC）科研助理教授、浙江大学化学工程与生物工程学院特聘研究员、浙江省肿瘤分子诊断与个体化治疗研究重点实验室副主任等职务。课题组主要研究方向为医用载体与材料、癌症精准医学、免疫细胞及其亚细胞成分等多学科交叉领域。
