恐惧记忆是生物体适应复杂生存环境的一种保护性机制，它使得动物遇到潜在危险时迅速做出防御性行为。但是，过强的恐惧记忆可能发展成为创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder, PTSD）等疾病。目前，PTSD的常用治疗策略为暴露疗法，但仍有部分病人无法从暴露疗法中获益，且暴露疗法后恐惧记忆仍有较高自发恢复的风险。PTSD也无十分有效的药物治疗策略，舍曲林、帕罗西汀等抗抑郁药可作为二线疗法，减轻PTSD伴发的抑郁症状，但对PTSD的核心症状，即恐惧记忆的反复重现无效。因此，有必要进一步研究恐惧记忆的调控机制，以寻找PTSD等恐惧记忆障碍性疾病的治疗新靶点和新策略。
2023年9月6日，《Cell Reports》在线发表了浙江大学基础医学院/浙医二院的胡薇薇/蒋磊和药学院陈忠团队的最新研究成果“Postsynaptic histamine H3 receptors in ventral basal forebrain cholinergic neurons modulate contextual fear memory”。该研究揭示了腹侧基底前脑（ventral basal forebrain，vBF）胆碱能神经元上组胺H3受体（H3R）调控情景恐惧记忆的细胞特异性作用与亚细胞分布特异性作用，为PTSD等恐惧记忆障碍性疾病的精准干预提供了潜在新靶点。
组胺是中枢神经系统中的一种重要神经递质，与学习记忆、睡眠觉醒和摄食代谢等脑功能密切相关。组胺在脑内存在四种受体，其中H3受体（H3R）主要表达在中枢神经系统，相关药物的外周副作用可能较少，被广泛认为是中枢神经系统疾病极具潜力的药物靶点。H3R是组胺的自身受体，在组胺能神经的突触前膜负反馈调节组胺的合成与释放。但H3R也分布在非组胺能神经元中，这部分H3R的功能尚不清楚。该团队利用Cre-LoxP系统选择性敲除谷氨酸能（CaMKIIα-Cre; Hrh3fl/fl）和胆碱能（ChAT-Cre; Hrh3fl/fl）神经元中的H3R。在系列行为评估后，他们发现ChAT-Cre;Hrh3fl/fl小鼠中情景恐惧记忆特异性增强，而线索恐惧记忆及其他类型记忆（如时序记忆、物体位置记忆、空间工作记忆和空间参考记忆等）均未受影响。同时，CaMKIIα-Cre;Hrh3fl/fl 小鼠的认知功能也未见异常。这些结果提示H3R在恐惧记忆的调控中发挥细胞类型特异性作用，而胆碱能神经元中的H3R特异性调节情景恐惧记忆。
通过全脑cfos标记，他们发现H3R的缺失特异性促进了在情景恐惧记忆提取过程中vBF胆碱能神经元的激活。进一步利用基因干预、离体电生理以及化学遗传学等技术，他们明确了vBF，而非其他胆碱能神经元富集脑区内侧隔核（medial septum，MS）或Meynert 基底核（nucleus basalis of Meynert，NBM），是胆碱能神经元中H3R调节情景恐惧记忆的关键脑区，提示了H3R在情景恐惧记忆调控中的脑区特异性作用。
传统观点认为H3R主要在突触前膜发挥功能。意外的是，他们利用视紫红质（rhodopsin）与H3R的融合蛋白（OptoH3R）实现光（λ=473 nm）介导的H3R进行时空特异性调控，发现虽然背侧海马（dorsal hippocampus，dHP）是vBF胆碱能神经元调控情景恐惧记忆的重要下游脑区，但是激活dHP内胆碱能神经元末梢突触前膜的H3R并未影响情景恐惧记忆。相反，激活vBF胆碱能神经元胞体上突触后膜的H3R特异性抑制情景恐惧记忆。另外，非常有趣地发现尽管激活vBF胆碱能神经元胞体突触后膜H3R和dHP胆碱能神经元末梢突触前膜H3R均可显著抑制情景恐惧记忆提取过程中dHP内乙酰胆碱的释放，但激活vBF胆碱能神经元突触后膜H3R对乙酰胆碱释放的抑制作用更强。此外，情景恐惧记忆提取过程中，激活vBF胆碱能神经元突触后膜H3R，而非dHP胆碱能神经元末梢突触前膜H3R，可显著抑制vBF胆碱能神经元的激活。这些结果提示了H3R在情景恐惧记忆调控中的亚细胞分布特异性作用，是vBF胆碱能神经元突触后膜H3R，而非dHP胆碱能神经元末梢突触前膜H3R，特异性调控情景恐惧记忆。
综上，该研究揭示了vBF胆碱能神经元上H3R调控情景恐惧记忆的空间特异性作用，明确了其细胞类型特异性及亚细胞分布特异性作用的特征，为PTSD等恐惧记忆障碍性疾病的精准干预提供了潜在新靶点，为H3R相关药物的开发与应用提供了重要的实验依据。
郑艳榕老师、樊丽诗博士和博士生方卓雯为该论文的共同第一作者；胡薇薇教授、陈忠教授和蒋磊副教授为通讯作者。该项目得到了科技部“重点研发计划”与“科技创新2030-‘脑科学与类脑研究’重大项目”，国家自然科学基金“区域联合基金重点支持项目”、“面上项目”和“青年项目”以及浙江大学上海高等研究院繁星科学基金的资助。感谢王绪化研究员在病毒构建方面给予本课题重要的帮助与建议。感谢浙江大学基础医学院公共技术平台方三华老师、刘莉老师、章道会老师在仪器使用、行为评估等方面给予本课题技术支持。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124723010847?via%3Dihub
