NRF2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2，NFE2L2) 是一在细胞氧化应激中起重要作用的转录因子。在正常生理条件下，KEAP1与NRF2结合，并通过泛素–蛋白酶体途径促进其降解，起到对NRF2的抑制作用， 同时，细胞中的NRF2表达也被维持在较低水平。氧化应激或亲电试剂则能破坏KEAP1–NRF2相互作用，导致NRF2短暂激活，随后易位到细胞核，与基因组中的抗氧化反应元件 (antioxidant response elements, ARE) 结合，促进抗氧化相关基因的转录。KEAP1–NRF2信号通路也经常在各种癌症中被劫持，最常见的是非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 。迄今为止，NRF2的许多功能归因于其转录激活功能，在癌症中的其它功能很大程度上仍然未知。

2023年8月20日，浙江大学基础医学院唐修文教授和王秀君教授共同在《Oncogene》发表了题为 “NRF2 has a splicing regulatory function involving the survival of motor neuron (SMN) in non-small cell lung cancer”的论文，首次揭示了在非小细胞肺癌中NRF2在RNA剪接调控中的重要作用和相关机制。

Pre-mRNA可变剪接是一种增加基因组多样性和调控基因表达的重要机制。RNA剪接过程是由核内的剪接体执行，剪接体snRNP的正确组装必须在SMN复合体的参与下才能正常进行，SMN水平缺失及定位异常均能够影响RNA的正常剪接。

该研究中研究者首先利用NRF2敲低的细胞株进行高通量RNA-seq，分析结果显示，非小细胞肺癌A549细胞中的NRF2敲低导致了485个基因发生了839个选择性剪接（AS）事件，并且这种调控能力与其转录活性无关。研究发现SMN的mRNA表达水平与癌症基因组图谱中的肺鳞状细胞癌患者NRF2通路的改变显著相关，推测NRF2可能通过SMN介导RNA剪接调控的功能。ChIP、ARE-pulldown等实验证明了 NRF2通过与SMN1启动子中的两个抗氧化反应元件（ARE）结合来调节SMN mRNA表达。此外，Co-IP、GST-pull down 等生化与分子生物学实验不仅证明了NRF2与SMN蛋白的直接相互作用，而且还明确了NRF2的Neh2结构域以及SMN的YG box和外显子7编码的区域是它们相互作用所必需的。研究还发现，NRF2 在Cajal 体中与 SMN 和 Gemin2 形成复合物，表明NRF2是Cajal体的一个新组成部分，可能参与剪接体snRNP的生物发生。现有研究表明Cajal bodies是剪接体snRNP加工和成熟的重要场所。

总的来说，该研究揭示了在非小细胞肺癌中NRF2的新功能，即由NRF2–SMN轴调控RNA剪接，为KEAP1–NRF2通路异常的肺癌提供了一种新的治疗策略。

模式图：NRF2–SMN轴调控RNA剪接

浙江大学基础医学院唐修文教授和王秀君教授为该文的共同通讯作者。博士生崔琴琴（已毕业）、王玮和Akhileshwar Namani（已毕业）为该论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金面上项目和重大研究计划项目等项目的资助。基础医学院张红河教授、浙一医院王英杰研究员为该工作提供了重要的帮助和建议。

原文链接1：https://rdcu.be/djjpP

原文链接2：https://doi.org/10.1038/s41388-023-02799-z