随着社会经济的发展，2型糖尿病（Type 2 Diabetes, T2D）发病率逐年升高，已成为席卷全球的重大公共卫生问题，严重危害人类健康的同时造成了巨大的社会负担和经济损失。截止目前，中国T2D患者已达1.48亿，约占全球糖尿病患者总数的三分之一。T2D来势汹汹，新一代的疗法和药物研发迫在眉睫。
生活方式干预（包括饮食和运动干预）是古老而又有效的糖尿病治疗方法。甚至早在胰岛素被发现以前，当时的医生就已经在使用“断卡疗法”，通过限制食物中能量的摄入量，起到缓解和治疗T2D的效果。近年来，许多大规模临床试验无可辩驳地证明了生活方式干预对T2D治疗的有效性。然而，生活方式干预对T2D治疗的促进作用和分子机制仍不明确，有待进一步阐明。
T2D的发病机制复杂。近年来的研究表明，外周组织（如骨骼肌、肝脏、脂肪组织）的胰岛素抵抗，以及胰岛β细胞功能失常导致的胰岛素分泌相对不足在T2D的发病过程中发挥了重要作用(吕承安 et al., 2022)。基础医学院孟卓贤课题组长期专注于生活方式干预条件下T2D胰岛β细胞和骨骼肌等外周组织发生的外分泌学和表观遗传学变化，以期阐释饮食和运动干预改善外周组织胰岛素抵抗、保护β细胞分泌功能的分子机制。
2022年8月2日，浙江大学基础医学院孟卓贤课题组在Journal of Molecular Cell Biology上在线发表封面评论文章(Wang et al., 2022a)，对此前课题组发表在Journal of Experimental Medicine上的封面文章Dietary Intervention Preserves β-cell Function in Mice Through CTCF-mediated Transcriptional Reprogramming (Wang et al., 2022b)进行了评述。
在T2D发病过程中，胰岛β细胞经历了从代偿到失代偿的的动态变化过程；课题组在此前研究中建立的高脂饮食喂养(HFD)小鼠模型很好地模拟了胰岛β细胞的这一动态变化过程。课题组进一步揭示了胰岛β细胞染色质重塑和转录组随HFD喂养时间的变化，为胰岛功能随HFD喂养时间的变化提供了解释。
课题组在HFD小鼠T2D发病的早期阶段给它们恢复正常饮食，发现这种饮食干预完全挽救了它们的β细胞功能损伤，并显著逆转了HFD诱导的β细胞染色质重塑和转录组重编程。
课题组进一步注意到，T2D小鼠β细胞中，DNA结合蛋白CTCF被糖脂毒性和炎症等下调，而饮食干预恢复了β细胞中CTCF的表达水平；CTCF的下调可能对应β细胞功能的损伤，而人为激活CTCF的表达则可以增强β细胞功能。进一步的分析显示，CTCF可能参与染色质重塑，调节与β细胞功能相关的基因转录，从而介导饮食干预对β细胞功能的保护作用。
2022年8月5日，浙江大学基础医学院孟卓贤课题组在Journal of Molecular Cell Biology上在线发表名为β-cell dynamics in type 2 diabetes and in dietary and exercise interventions的综述文章(Lv et al., 2022)，系统总结了β细胞在T2D病程和饮食、运动干预进程中的动态变化及其分子机制。
T2D早期，β细胞受到包括糖脂毒性、内质网应激、氧化应激、炎症因子在内的代谢应激因子的刺激，启动代偿反应：β细胞发生增殖，单个细胞胰岛素分泌量也出现增加，以响应日益增加的胰岛素需求；而代谢应激因子经年累月的刺激对β细胞出现不可逆的损伤，使β细胞代偿能力丧失，出现细胞死亡、去分化和转分化。
饮食、运动干预可能通过多种分子机制保护和增强β细胞功能，延缓甚至避免T2D的发病。饮食干预一方面限制了能量摄入，缓解了β细胞面临的代谢应激；另一方面，一些饮食中的营养物质对β细胞具有特殊的保护作用。课题组发现的β细胞在饮食干预中的染色质重塑和转录重编程也是领域前沿之一。运动干预一方面可以减轻肌肉、肝脏等组织器官的胰岛素抵抗，促进肌肉以独立于胰岛素的途径摄取葡萄糖；另一方面，运动可以促进外周组织分泌一些代谢物或激素（或称“运动因子”），这些活性代谢物和激素进入血液循环并作用于β细胞，起到保护β细胞和增强其功能的作用。
2023年3月7日，浙江大学基础医学院孟卓贤课题组在Journal of Molecular Cell Biology上在线发表名为An integrative profiling of metabolome and transcriptome in plasma and skeletal muscle following an exercise intervention in diet-induced obese mice的研究论文(Han et al., 2023)。课题组通过对饮食诱导的肥胖和T2D小鼠进行两种不同方式的运动干预，探索了运动干预改善小鼠全身能量稳态、缓解T2D症状的机制。
这两种运动干预方式分别是：定时跑步机运动（Treadmill running）和随机跑轮运动（Wheel running）。其中定时跑步机运动模拟保持一定运动频率，有意识地进行的适当强度的运动，对应于定期进行健身房运动的人群；而随机跑轮运动则模拟日常工作生活中的体力活动，与之对应的是建筑工人、医院护士等劳动密集型从业者。
课题组发现，无论是定时跑步机运动还是随机跑轮运动都能显著改善小鼠全身糖代谢。近期研究提示活性代谢物可以通过提供营养底物和/或作为信号分子，在组织稳态和全身代谢平衡调控中发挥重要作用。前期通过对分离的原代胰岛进行动态灌流实验和全胰岛活细胞钙成像实验，发现运动干预组小鼠胰岛β细胞的葡萄糖感受能力和钙离子响应水平均显著改善，极大程度地恢复了HFD诱导的胰岛β细胞1相和2相胰岛素分泌功能损伤。那么，运动干预是否会通过影响骨骼肌等代谢器官和血液循环中活性代谢物的浓度，进而调控T2D小鼠胰岛免疫微环境，改善胰岛功能？
课题组进一步运用质谱方法检测了普通饮食（Chow）、HFD和HFD-Exercise三组小鼠的血浆和骨骼肌中代谢物的浓度，发现HFD引起血浆中多种代谢物的浓度发生改变，而其中一部分能够被运动干预显著逆转。同时，肌肉代谢物组学数据显示，运动干预也能够显著逆转HFD引起的骨骼肌中部分代谢物的改变。为了明确血浆中变化的代谢物哪些是由骨骼肌引起的，课题组分析了血浆和骨骼肌中同时被运动干预逆转的代谢物，发现了9种代谢物，其中6种是氨基酸；这些结果提示运动可能通过骨骼肌的收缩，影响这些活性代谢物的水平，从而改善肥胖和T2D胰岛免疫微环境和β细胞功能。课题组正持续对这些活性代谢物如何影响胰岛β细胞及其所处免疫微环境进行后续的研究。
生活方式干预治疗T2D的机制复杂，靶器官众多。但相信随着科研人员的不断努力，我们离“全景式”理解这一历史悠久的治疗方法的机制会越来越近。这一领域的发现不仅可以使我们更好地在临床实践中运用饮食干预和运动干预，研究中发现的T2D治疗靶点还有助于师法“良好生活方式”机制开发新一代糖尿病治疗药物，为糖尿病患者的个性化治疗提供新的选择。
浙江大学基础医学院孟卓贤研究员为论文的最后通讯作者, 浙江大学基础医学院为论文第一单位。[1] 浙江大学基础医学院博士后韩爽、吴清倩博士，浙江大学公共卫生学院博士生王梦莹为论文共同第一作者。[2，5] 浙江大学医学院临床医学八年制本科生吕承安为论文第一作者。[3] 浙江大学基础医学院王若然博士和树兰（杭州）医院药剂科傅红兴副教授为论文共同第一作者。[4]浙江大学基础医学院王若然博士、潘然博士，国防科技大学文理学院生物与化学系邱鑫源助理研究员和树兰（杭州）医院药剂科傅红兴副教授为论文共同第一作者。
以上课题还得到浙江大学医学院第一附属医院郑敏教授，浙江大学基础医学院郭国骥教授，浙江大学医学院第二附属医院单鹏飞教授以及天津市第一中心医院王树森教授的大力支持。以上研究受到国家自然科学基金委员会、国家科技部重大研发计划、浙江省自然科学基金、浙江大学基础医学院原创探索项目等基金项目的资助。
原文链接：https://doi.org/10.1093/jmcb/mjad016
参考文献
[1] Han, S., Wu, Q., Wang, M., et al. (2023). An integrative profiling of metabolome and transcriptome in the plasma and skeletal muscle following an exercise intervention in diet-induced obese mice. Journal of Molecular Cell Biology.
[2] Lv, C., Sun, Y., Zhang, Z.Y., et al. (2022). β-cell dynamics in type 2 diabetes and in dietary and exercise interventions. J Mol Cell Biol 14.
[3] Wang, R.R., Fu, H., Li, J., et al. (2022a). Comments on 'Dietary intervention preserves β cell function in mice through CTCF-mediated transcriptional reprogramming'. J Mol Cell Biol 14.
[4] Wang, R.R., Qiu, X., Pan, R., et al. (2022b). Dietary intervention preserves β cell function in mice through CTCF-mediated transcriptional reprogramming. J Exp Med 219.
[5] 吕承安, 王若然, and 孟卓贤. (2022). 2型糖尿病进程中胰岛β细胞功能变化的分子机制. 遗传 44, 840-852.
