2023年2月22日浙江大学基础医学院/附属二院胡薇薇教授和药学院陈忠教授团队在PNAS在线发表了题为“Histamine H2 receptor deficit in glutamatergic neurons contributes to the pathogenesis of schizophrenia”的研究论文，揭示了谷氨酸能神经元上组胺H2受体在精神分裂症发生中的重要作用，将为精神分裂症的治疗提供新的精准药物靶标。
近年来，随着精神分裂症相关新闻和影视作品的热度上升，精神分裂症也受到越来越多人的关注。精神分裂症是一种危害严重的精神类疾病，影响了全球约1%的人口，给社会经济带来了沉重的负担，精神分裂症所致的残疾和过早死亡也是人类寿命减少的重要原因之一。根据临床表型的不同，精神分裂症患者主要有幻觉、妄想、行为异常等阳性症状，快感缺失、社会回避等阴性症状以及认知功能障碍。目前的抗精神分裂症药物存在疗效不理想、副作用较多等问题，可能与药物的作用缺乏细胞或神经环路的精准性有关。传统观点认为，前额叶皮层和海马的谷氨酸能神经元或其受体功能异常可引起皮层及皮层下多巴胺神经功能紊乱、继而导致精神分裂症的发生，提示谷氨酸神经元功能异常可能是精神分裂症发病的起始因素，但尚未发现明确有效的相关药物。因此，进一步探究精神分裂症的谷氨酸能神经相关机制，并寻找调控谷氨酸能神经功能的药物靶标，对于精神分裂症的治疗具有重要意义。
组胺是脑内一种重要的神经递质和神经调质，参与睡眠觉醒、摄食、学习记忆等多种脑功能。课题组长期以来研究组胺受体在缺血性脑损伤等重大脑疾病中的作用，尤其关注于组胺受体的细胞特异性作用（Nature communications, 2014; Pharmacology & Therapeutic, 2017; Stem Cell Rep, 2019; Journal of Experimental Medicine, 2021; Acta Pharmacologica Sinica, 2022）。近年来研究发现胆碱能神经元上组胺H1受体在精神分裂症阴性症状发生中可能发挥重要作用，而谷氨酸能神经元上组胺H1受体缺失并未引起小鼠产生精神分裂症样行为（Nature communications 2021）。组胺H2受体与H1受体类似都在脑内广泛分布，但以往研究发现脑内组胺的作用却主要由H1受体介导，H2受体在脑内的功能尚不十分清楚。本研究利用Cre-Loxp系统，构建了特异性敲除谷氨酸能神经元上组胺H2受体的CaMKIIα-Cre; Hrh2fl/fl小鼠，发现小鼠产生了感觉运动门控功能受损、运动亢进易感性增高、社交回避、快感缺失、工作记忆障碍等精神分裂症样的行为表型（图1）。并且，课题组利用荷兰人脑库和浙江大学医学院人脑库获得的精神分裂症患者脑样本，发现患者的谷氨酸能神经元上H2受体表达显著下降。
图1 谷氨酸能神经元上组胺H2受体缺失引起精神分裂症样行为表型
进一步研究发现，特异性敲降内侧前额叶皮层（mPFC）而非海马谷氨酸能神经元上的H2受体同样可以引起小鼠产生精神分裂症样行为表型；在MK-801诱导的精神分裂症模型小鼠的mPFC过表达H2受体可以逆转小鼠的行为异常。整体和离体电生理实验结果显示，敲降H2受体后谷氨酸能神经元上HCN通道介导的电流增加，进而导致神经元的兴奋性降低。拮抗HCN通道可以逆转CaMKIIα-Cre; Hrh2fl/fl小鼠精神分裂症相关行为。在MK-801诱导的模型小鼠的mPFC给予H2受体激动剂能够改善小鼠的行为表型，并逆转谷氨酸能神经元功能障碍。以上结果提示，mPFC谷氨酸能神经元上组胺H2受体缺失后，谷氨酸能神经元的HCN通道电流增加，继而导致神经元兴奋性降低，引起小鼠产生精神分裂症样行为表型（图2）。
图2 mPFC谷氨酸能神经元上组胺H2受体缺失引起精神分裂症样行为表型的作用机制
本研究首次明确了谷氨酸能神经元上组胺H2受体在精神分裂症发生中的关键作用；为有效地调控谷氨酸能神经元、治疗精神分裂症提供了精准药物靶标。同时，也为建立精神分裂症发生机制的“组胺受体学说”奠定理论基础，尤其是为揭示H2受体的神经药理学功能以及H2受体相关药物的中枢应用提供了重要的理论依据，并为精神分裂症的动物模型建立提供了新方法。
该研究论文第一作者为浙江大学医学院2019级博士生马倩怡，浙江大学基础医学院蒋磊副教授为共同第一作者，浙江大学基础医学院/附属二院胡薇薇教授和药学院陈忠教授为本文的通讯作者。感谢浙江大学医学院公共技术平台方三华、章道会老师提供技术支持。
原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2207003120#executive-summary-abstract
