阿尔兹海默症（AD），俗称老年痴呆，是一种严重的神经退行性疾病，患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。目前，全球约有5000万人罹患阿尔兹海默症。预计到2050年，这个数字将增加至1.52亿。当前，全球每年用于治疗、护理AD病人的费用已经达到1万亿美元，而这一数字将在2030年达到目前的两倍。

1998年以来，先后有100多种尝试治疗此病症的药物进入临床实验，但只有7 种药物先后获批上市。而令人更加遗憾的是，近年来，世界各大制药公司开发的药物均遭到了不同程度的失败。Biogen刚刚获批的药物Aduhelm也饱受质疑，使得人类对攻克AD蒙上了一层阴影。

近日，美国阿尔伯特-爱因斯坦医学院的Ana Maria Cuervo教授与同事发现，激活分子伴侣介导自噬（chaperone-mediated autophagy, CMA），可以在小鼠体内逆转阿尔兹海默症的关键症状，相关结果以题为“Chaperone-mediated autophagy prevents collapse of the neuronal metastable proteome”的研究论文，于2021年4月22日在线发表在Cell期刊上。Ana Maria Cuervo教授的研究提示，激活CMA的药物可能为治疗AD等神经退行性疾病带来希望。但是到目前为止，临床上还没有激活CMA的药物。

CMA是一种选择性自噬，可以温和地降解各种可溶性蛋白。随着人们年龄的增长，CMA的效率越来越低，这就增加了有害蛋白聚集成损害细胞的不溶性团块的风险。事实上，AD和所有其他神经退行性疾病的共同特征就是在患者的大脑中存在大量有毒的蛋白聚集体。

2021年7月21日，浙江大学基础医学院/良渚实验室夏宏光团队在Protein & Cell 期刊在线发表题为“Metformin activates chaperone-mediated autophagy and improves disease pathologies in an Alzheimer disease mouse model”的研究论文。该研究通过高通量药物筛选鉴定，二甲双胍是一种新型的CMA诱导剂；首次揭示二甲双胍通过TAK1-IKKα/β-Hsc70信号通路诱导CMA的机制；同时，该研究还发现Aβ的前体APP蛋白是新的CMA底物；他们进一步证明，用二甲双胍喂养模式小鼠或者在模式小鼠海马区高表达Hsc70蛋白，可以激活CMA并显著延缓模式小鼠AD病症的进展。该研究提供了一种可马上用于临床的治疗AD的新药物二甲双胍，并揭示了二甲双胍通过诱导CMA治疗AD的新机制。

夏宏光团队长期致力于“选择性自噬调控人类疾病”的研究。2020年11月12日，他们在Nature communications期刊在线发表题为“Pharmacological targeting of MCL-1 promotes mitophagy and improves disease pathologies in an Alzheimer's disease mouse model”的研究论文，揭示小分子化合物UMI-77可以通过诱导线粒体自噬缓解AD病症。这两项创新性工作从不同角度证明，选择性降解有毒的蛋白聚集体或破损的线粒体，是治疗AD等神经退行性疾病的潜在有效策略。

图1：二甲双胍诱导CMA活性并促进底物APP蛋白降解

浙江大学基础医学院/良渚实验室博士后徐晓燕，岑旭峰，博士生孙娅琴及中国科学院上海有机化学研究所副研究员单冰为该论文的共同第一作者。浙江大学基础医学院/良渚实验室夏宏光研究员为主要通讯作者，哈佛大学Ayaz Najafov博士为共同通讯作者。