促使肿瘤细胞在携带大量DNA损伤或错误的情况下跨过细胞周期检验点，导致肿瘤细胞发生有丝分裂灾难（Mitotic Catastrophe Apoptosis）而死亡，是肿瘤临床治疗与靶向药物开发的重要尝试。已进入临床试验的细胞周期检验点调节相关激酶ATM/ATR、CHK1/CHK2、WEE1等小分子抑制剂，均为由此策略指导而开发的肿瘤靶向药物，已在大量的临床前和临床研究中被用作单一药物或与其它药物配对使用。然而，此类靶向药物的临床试验结果表明其疗效受到较为复杂的基因背景影响，尚无具有较高特异性的生物标志物指导其精准用药。

2023年1月13日，浙江大学基础医学院细胞生物学系刘婷课题组在《Nature Chemical Biology》发表研究长文“SIRT1 deacetylates WEE1 and sensitizes cancer cells to WEE1 inhibition”，揭示了蛋白激酶WEE1活性调节的新机制，并提出WEE1的Lys177位点乙酰化水平以及去乙酰化酶SIRT1在肿瘤细胞中的表达水平可作为预测肿瘤靶向药物Adavosertib（MK-1775）有效性的生物标志物。

研究发现，参与Intra-S以及G2/M细胞周期检验点调节的重要蛋白激酶WEE1的激酶活性存在未曾被报道的全新调节机制。研究者发现，WEE1的N端存在一段进化上非常保守的KIM（Kinase inhibitory module）基序。在非活化状态下，WEE1通过KIM基序与C端激酶结构域的结合形成异源二聚体，保持低激酶活性状态。而当DNA损伤发生后，细胞周期检验点激酶CHK1催化WEE1的Ser642发生磷酸化，该磷酸化修饰进而抑制WEE1与去乙酰化酶SIRT1的相互作用，促进其与乙酰转移酶GCN5的相互作用，从而使得位于KIM基序内的Lys177发生乙酰化修饰。通过结构模拟计算与实验验证，本论文研究者发现WEE1发生Lys177乙酰化后，KIM基序与激酶结构域解离，释放出具有完整激酶活性的WEE1单体，从而催化底物CDK1/2的抑制性磷酸化，激活细胞周期检验点，抑制细胞周期。

根据该分子机制研究，本论文提出，WEE1的Lys177位点乙酰化水平以及去乙酰化酶SIRT1在细胞中的表达水平可作为预测肿瘤靶向药物Adavosertib有效性的生物标志物。当肿瘤细胞中具有较高的SIRT1表达水平时，WEE1的Lys177乙酰化水平低，激酶活性维持在较低水平，低浓度的WEE1的抑制剂便能抑制其活性，肿瘤细胞表现出对WEE1抑制剂的高度敏感性；反之，在SIRT1低表达的肿瘤细胞中，WEE1的Lys177乙酰化水平高，激酶活性处于较高的水平，需要高浓度的WEE1抑制剂才能抑制其活性，肿瘤细胞因而表现出对WEE1抑制剂的耐药性。该结果在本论文中通过生物信息学分析、细胞实验以及动物实验均得到证实。

浙江大学基础医学院细胞生物学系硕士毕业生朱晓梅为该研究论文第一作者，博士毕业生苏群舒为论文共同第一作者，浙江大学基础医学院刘婷研究员为论文通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金基金委、国家科技部重点研发项目、浙江省自然科学基金委等资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-022-01240-y

课题组简介

刘婷课题组致力于研究基因组不稳定性与DNA损伤修复的分子机制。主要研究方向为：

• 应用细胞分子生物学、生物化学、生物信息学、结构生物学等多种实验手段，阐明细胞修复损伤DNA、维持基因组稳定性的分子机制；

• 应用基础研究与疾病模型相结合的方式深入研究与DNA损伤修复异常相关疾病(如肿瘤等)发生的分子机制；

• 从DNA损伤修复与基因组不稳定性的角度入手探寻对肿瘤等相关疾病进行治疗的最佳靶向方式。

研究成果发表于Science, Nature Chemical Biology, Nature Communication, Proc Natl Acad Sci U S A, Cell Reports, EMBO Reports等知名学术刊物，欢迎具有细胞分子生物学等相关背景的学生、博士后、技术员加盟。

课题组详细信息及联系方式请见网站https://person.zju.edu.cn/tliu