长链非编码RNA（lncRNA）作为表观遗传调控分子参与了肿瘤发生、恶性进展、免疫逃逸和耐药等多种生物学过程。2022年9月1日，浙江大学基础医学院病理学与病理生理学系张红河/来茂德教授课题组在Cancer Immunology Research（AACR会刊）杂志作为封面文章发表了题为“Long Noncoding RNA MIR4435-2HG Suppresses Colorectal Cancer Initiation and Progression By Reprogramming Neutrophils”的研究论文。LncRNA MIR4435-2HG在多种肿瘤组织中高表达，已有多篇文章报道MIR4435-2HG发挥促进结直肠癌、肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等多种肿瘤进展的作用；然而该研究发现MIR4435-2HG在结直肠癌中主要定位于肿瘤间质，并且通过调控肿瘤微环境中的中性粒细胞发挥抑癌作用，提示对这一类分子进行研究时需要特别关注其在肿瘤组织中的定位。

 研究人员首先通过对公共数据库的分析发现MIR4435-2HG在结直肠癌肿瘤组织中的表达量显著高于正常肠组织，然而在肿瘤细胞中敲除/敲降或过表达MIR4435-2HG对肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力并没有显著影响，而在小鼠中全身性敲除Mir4435-2hg显著促进了结直肠癌的发生和发展。通过RNAscope发现MIR4435-2HG主要定位在肿瘤间质中。同时通过转录组测序，皮下成瘤实验以及体外免疫细胞与肿瘤细胞共培养实验验证了MIR4435-2HG主要通过调控肿瘤微环境发挥其抑癌作用。

 通过比较野生型小鼠以及Mir4435-2hg敲除鼠成瘤前后主要免疫细胞数量的改变，研究人员发现敲除Mir4435-2hg后，肠道肿瘤浸润的中心粒细胞显著增加，T细胞显著减少。肿瘤浸润的中心粒细胞绝大多数为粒细胞样髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs），他们可以通过分泌精氨酸酶1，活性氧，一氧化氮等因子抑制T细胞的增殖和活化。Mir4435-2hg的缺失会导致中性粒细胞中促凋亡基因Bim表达升高，而PMN-MDSCs中高表达的抗凋亡基因Bcl2l1拮抗了Bim基因的作用使得Mir4435-2hg敲除鼠中PMN-MDSCs增加。

 进一步研究还发现Mir4435-2hg的缺失会导致PMN-MDSCs中脂质积累增加进而增强PMN-MSCSs的免疫抑制功能。通过构建中性粒细胞特异性和肠上皮细胞特异性Mir4435-2hg敲除小鼠进一步证实了MIR4435-2HG主要通过调控中性粒细胞发挥抑癌功能而不是通过调控肿瘤实质细胞发挥促癌作用。

 浙江大学基础医学院张红河教授和来茂德教授为该论文的共同通讯作者，浙江大学基础医学院博士生俞鸿飞、陈超一和博士后韩丰艳为论文的共同第一作者。项目受到国家自然科学基金和中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目资助。