2022年6月14日，浙江大学基础医学院蔡志坚/王建莉课题组在Nature Communications在线发表了题为“Ursodeoxycholic acid reduces antitumor immunosuppression by inducing CHIP-mediated TGF-β degradation”的研究论文。该文首次揭示了TGF-β存在翻译后降解，并阐明了相关机制。临床药物熊脱氧胆酸（Ursodeoxycholic acid, UDCA）可直接诱导TGF-β的翻译后降解，从而可作为现成的TGF-β抑制剂，应用于肿瘤的免疫治疗。

TGF-β是具有强大免疫抑制功能的细胞因子。在晚期肿瘤病人体内，TGF-β所营造的肿瘤免疫抑制微环境，极大程度上限制了机制抗肿瘤免疫反应。因此，抑制TGF-β信号是肿瘤免疫治疗的关键。目前，全世界各大药企均在开发TGF-β信号抑制剂，但仍无安全、有效的药物上市。传统理论认为，TGF-β作为通过经典蛋白途径分泌的细胞因子，在合成及分泌过程中均以囊泡的形式存在，不可能发生翻译后的修饰。因此，目前针对TGF-β信号抑制剂的开发均聚焦于对TGF-β受体信号的调控。是否可开发一种抑制剂，通过直接降解TGF-β蛋白，从而抑制TGF-β信号完全未知。

在本文的研究中，作者最初发现UDCA可通过减少肿瘤浸润Treg细胞的数量，对各种小鼠肿瘤产生明显的抑制作用，同时作者观察到UDCA可明显抑制肿瘤小鼠血清中TGF-β的蛋白水平。

通过深入的研究，作者发现UDCA与TGR5受体结合，增加胞内cAMP的水平，介导PKA蛋白激酶的活化。活化的PKA诱导TGF-β的T282位点发生磷酸化，增强了TGF-β与E3泛素连接酶CHIP的结合。随后，CHIP泛素化TGF-β的K315位点，启动p62依赖的TGF-β自噬体分选及降解（图1，2）。

图1. 免疫电镜显示TGF-β存在于自噬体内（左图）；免疫荧光显示UDCA可明显诱导TGF-β的自噬体定位（右图）

图2. UDCA诱导TGF-β降解的分子机制

抗PD-1和抗PD-L1阻断由肿瘤微环境PD-L1传导的T细胞抑制性信号。理论上，抗PD-1和抗PD-L1疗法不能减轻Treg细胞介导的肿瘤免疫抑制。作者假设UDCA和抗PD-1或抗PD-L1联合治疗可以从两方面克服肿瘤免疫抑制，从而显著增强抗肿瘤免疫：

1) 通过降解肿瘤微环境中的TGF-β，抑制Treg细胞的分化和激活，保护效应T细胞免受Treg细胞的抑制；

2) 预防效应T细胞中PD-1抑制性信号的传导（图3）。

图3. UDCA和抗PD-1或抗PD-L1联合治疗激发抗肿瘤免疫的机制

通过各种小鼠体内肿瘤模型，作者发现UDCA和抗PD-1或抗PD-L1联合可逆转抗PD-1的治疗抵抗。此外，对抗PD-1治疗敏感的肿瘤，联合治疗可完全根治肿瘤（图4），并产生持久的抗肿瘤免疫记忆（图5）。

图4. UDCA和抗PD-1联合治疗的抗肿瘤效应

更重要的是，通过临床资料的回顾性分析，作者发现，与接受单一抗PD-1或抗PD-L1治疗的非小细胞肺癌患者相比，同时接受UDCA和抗PD-1或抗PD-L1治疗的患者无进展长存期明显延长（中位生存期延长了6.05个月）（图6）。

图5. 经联合治疗治愈的MC38肿瘤小鼠，再次接种MC38或B16-F10肿瘤后，肿瘤的生长情况（左图）

图6. 非小细胞肺癌患者的回顾性分析，显示抗PD-1或抗PD-L1单独或UDCA与抗PD-1或抗PD-L1联合治疗的肿瘤患者无进展生存期（右图）

综上所述，在本研究中，作者揭示了TGF-β经过翻译后修饰而被调控的全新机制，并证实UDCA可以作为现成的TGF-β抑制剂，在临床肿瘤的治疗中具有重大的应用前景。

浙江大学基础医学院免疫学研究所博士后沈颖颖、博士生路超杰、乔晨晓及中国科学院大学附属肿瘤医院宋正波副主任医师为该论文的共同第一作者，蔡志坚、王建莉教授为该论文的共同通讯作者。该研究受到国家自然科学基金重点项目及面上项目的资助。