2019年3月25日上午，浙江大学——新加坡国立大学生物医学科学系列讲座（二）在紫金港校区拉开帷幕，让我们一起来回顾下这场精彩的学术报告。

    新加坡国立大学生物力学卓越研究所（MBI）所长Michael Sheetz教授是生物力学领域的开拓者和领军者，也是具有“诺贝尔奖风向标”之称的拉斯克奖获得者。他生动形象地讲解了细胞铺展、爬行、分化等过程中是如何感受和响应基底硬度和生物力的，进一步揭示了基底硬度和生物力调控细胞功能的分子机制。发生变异或突变的肿瘤细胞对基底硬度和生物力的响应与正常细胞完全不同，这很可能是肿瘤细胞过度增殖和迁移的重要原因之一，也为临床肿瘤药物的研发和肿瘤治疗提供了新的方向和策略。

      新加坡国立大学生物力学研究所（MBI）Yan Jie教授实验室拥有世界领先的单分子磁镊技术，他介绍了最新的单分子磁镊研究成果。他们利用该技术对一些经典动态互作分子在体外单分子水平进行了系统研究并进行了人为加药干预，得出生物力动态调控分子间互作特性并建立模型。根据模型，他们进一步研究了细胞内其他生物力敏感分子内或分子间的互作特性，并设计不同的药物或多肽分子进行干预，根据干预效果可以筛选出具有不同作用的药物或多肽分子。

      浙江大学医学院陈伟教授从原子水平到细胞水平跨尺度揭示了生物力动态调控抗原呈递分子（pMHC-I）的构象变化来决定TCR的非我抗原识别，这个生物力，就好像钓鱼时给鱼竿的一个拉力——一拉鱼竿，鱼与鱼钩更加吃紧。生物力通过引发pMHC-I的构象变化，多部级联放大“自我”和“非我”抗原的差别，帮助TCR实现精准的“非我”抗原识别，阐释了T细胞受体TCR精准特异性识别非我抗原的分子机制。这项研究为未来寻找肿瘤新抗原以及基于新抗原的T细胞免疫治疗提供了基础理论和技术支持。

       新加坡国立大学生物力学研究所（MBI）Bershadsky Alexander教授介绍了机械信号网络关键分子对细胞粘附的调控机制。他的研究发现KANK1分子和肌球蛋白II对细胞黏着斑的形成和稳定具有很重要的作用，为解释细胞的粘附、爬行和细胞-细胞之间接触行为提供了明确的分子机制。

       浙江大学航空航天学院季葆华教授报告了细胞机械敏感行为中的一些机械法则。他发现机械拉伸可以调控血管内皮的损伤，并且细胞在修复损伤部位时遵循一定的几何和物理学规律。

      新加坡国立大学生物力学研究所（MBI）Toyama Yusuke教授介绍了在上皮细胞凋亡过程中非常有意思的生物力学现象。他们发现凋亡的上皮细胞可以被周围没有凋亡的细胞挤出去，并且在这一过程中，机械敏感的YAP信号通路在没有凋亡的上皮细胞中被激活，YAP分子迅速进入细胞核并调控细胞的基因转录，促进细胞的分裂和增殖。

      新加坡国立大学生物力学研究所（MBI）Chen Bin教授利用清晰明了，生动形象的机械模型报告了马达蛋白在生物力调控下的功能和行为。他们发现生物力可以调控单个马达蛋白分子进而影响马达分子之间的协同作用，使马达蛋白可以像人的两条腿一样有规律的运动，帮助我们更好的理解肌肉收缩和细胞运动等最基本的生命现象。

 来自新加坡国立大学生物科学系/新加坡生物力学研究所的Low Boon Chuan教授（生物科学系副主任）是本次会议新加坡方面的主要组织者，为本次会议的成功举办做了大量工作。他汇报的主题是“通过支架蛋白整合信号传导：BCH结构域对Rho调控的新见解”。他们首次鉴定和表征的几个蛋白质结构域之一是称为BCH结构域的新蛋白质结构域，其在调节细胞生长/死亡，分化，迁移和组织/器官发育中起重要作用。基于典型的BNIP-2和BPGAP1蛋白，揭示不同的BCH结构域可以作为Rho和Ras小GTP酶的关键调节剂以及它们的直接调节剂如鸟嘌呤核苷酸交换因子和GTP酶活化蛋白。该研究旨在了解细胞和组织如何在BCH结构域的影响下响应环境中的动态力和几何形状。

 浙江大学生物化学系研究员孙启明介绍了在内质网自噬中内质网膜片段化的机制。基于应激是如何激发内质网片段化和内质网自噬，是否存在过度的内质网自噬的科学问题，他们发现了FAM134B蛋白可以通过自身互作变成多聚化状态，同样通过应激磷酸化也可以使其多聚化，诱导内质网的片段化并产生内质网自噬，这有助于维持感觉神经元的稳态。

新加坡国立大学医学院生理系/生物力学研究所教授Hanry Yu汇报的主题是“肝脏疾病的转化机制生物学”。Hanry教授给我们介绍了器官芯片的作用。他们建立了肝活检样本非标记成像方法，以量化纤维化和其他细胞损害。他们采用微加工技术形成体外药物测试平台，对肝纤维化机制进行综合调查。这种先进技术可以尽量减少药物性肝损伤，并快速量化肝纤维化，从而有助于肝移植、手术和动物模型的体内药物检测。

新加坡国立大学生物力学研究所TEE Yee Han博士汇报的主题是“单细胞和细胞群左右不对称现象的产生”。其中介绍了细胞极性在左右轴中的作用，他们发现了actin细胞骨架手性，揭示了肌动蛋白收缩在Rf-Tf系统中的作用，细胞的左右轴有助于组织的对齐重构。

 新加坡国立大学教授Cynthia Y. He汇报的主题是“在布氏锥虫中鞭毛驱动的细胞运动”。为了了解鞭毛的活跃打击如何影响细胞体，他们通过基因工程改造T. brucei以产生具有不同鞭毛附着构型和不同的无核细胞质（zoids和minis）。他们使用低温电子断层扫描（cryo-ET）来显示在不同的运动状态下玻璃化的zoids和minis。他们发现反映其运动状态的鞭毛波模式与细胞骨架变形相关联。这种机制对于T. brucei穿过障碍以及在其宿主中传播是至关重要的。

浙江大学-爱丁堡大学联合学院教授Ting Gang Chew报告了“细胞分裂机制及其失败的后果”。汇报旨在解决什么是指导肌动蛋白环功能的原则？从组装、拆卸和收缩三方面揭示了其机制。F-肌动蛋白通过控制肌动蛋白环定位的物理性质，通过高环曲率促进肌动蛋白环解体过程中肌动蛋白束的释放完成装卸，肌动蛋白翻转确保肌动蛋白环收缩期间的肌动蛋白丝稳定。

 新加坡国立大学教授Christoph Winkler汇报的题目是“利用青鳉鱼理解骨细胞的动力学”。他们利用medaka转基因品系青鳉，在分化的不同阶段在骨细胞中表达荧光报道分子，以及在热休克启动子的控制下表达一种破骨细胞诱导因—RANKL。在发生热休克时，RANKL诱导异位破骨细胞的形成和活化。这导致骨基质以与人骨质疏松症患者的情况非常相似的方式降解。这种独特的体内模型可以在骨质降解和再生过程中观察完整活体动物中的成骨细胞/破骨细胞相互作用。

浙江大学医学院神经科学研究所龚哲峰教授汇报的主题是“果蝇避光的去抑制机制”。他们通过利用最新的神经环路跟踪和单神经元成像技术，结合光遗传学和药理学等方法，发现果蝇幼虫采用去抑制的方式来实现光刺激引起的回避行为。其中果蝇视觉通路中的一对GABA能神经元LRINR13B07可以被光刺激所持续抑制，而这对GABA能神经元又可以抑制其下游的控制回避动作的神经元CLPNR82B09。为进一步建立感觉-运动过程的高效神经计算模型提供了良好的仿生对象。

新加坡国立大学生物科学系Wu Min教授汇报的主题是“膜动力学和模式形成”。他们发现了一种非典型的皮质肌动蛋白波。反映了肌动蛋白机器和外周膜蛋白（例如含有F-BAR结构域的蛋白质）的节律性组装。结合理论和实验开发了一个机械化学反馈模型，涉及膜形状变化和F-BAR蛋白质，使皮质成为一个有趣的动力系统。这种皮质动力学表现为皮质蛋白的超快行波，其中曲率敏感性驱动的反馈总是限制波传播中的蛋白质侧扩散。由此产生的蛋白质波传播主要反映了从细胞质中募集局部蛋白质时间的空间梯度。因此，膜形状变化和蛋白质曲率敏感性可能在设定高速皮质信号转导节律中具有不确定的作用。

浙江大学医学院干细胞与再生医学系徐素宏研究员汇报的主题是“利用秀丽线虫研究皮肤如何对损伤感知及响应”。首先介绍了损伤可以快速激活线粒体Ca2+信号的响应及ROS的产生，此外线虫皮肤损伤能够快速诱导线粒体片段化。伤口引发的线粒体断裂不依赖于必需的线粒体裂变蛋白DRP-1而是通过另一个通路实现。该研究结果揭示了一个关键的细胞生物学过程，对控制线粒体动态响应和促进组织修复有重要意义。

新加坡国立大学生物科学系教授Yih-Cherng Liou（生物科学系副主任）介绍了“线粒体动力学及质量监控：外膜蛋白的功能”。Fis1在维持线粒体稳态中起到一个“门卫”的作用。Fis1能够动态调节Stx17，通过分级自噬机制诱导线粒体自噬。

 最后由新加坡国立大学生物科学系前主任、生命科学处主任Hew Choy Leong荣誉教授致结束语，他表示非常开心能够来杭州参加此次会议。Hew Choy Leong称此次会议为“The best topic”，他提出了三个“最”，首先是在这“春暖花开，桃红柳绿”最好的时节来到杭州；第二是有一个最好的领导引领组织；第三是建立了最好的跨学科团队。他的总结性发言言简意赅、妙趣横生，赢得了全场的掌声，最后Hew教授对基础医学院办公室行政团队所提供的专业服务表示了高度赞赏，并感谢了基础医学院王青青院长对促进双方的国际合作所做出的努力。