近日，浙江大学基础医学院，免疫研究所曹雪涛教授课题组在《Journal of Experimental Medicine》在线发表了最新研究成果“ KAT8 selectively inhibits antiviral immunity by acetylating IRF3”。该研究揭示了赖氨酸乙酰化转移酶8（KAT8）在抗病毒天然免疫中的调控作用，这意味着为病毒性疾病治疗开辟了新征程。

天然免疫应答是机体抵抗病原微生物的第一道防线，天然免疫应答的激活对于清除病原体和维持免疫稳态至关重要。这一过程涉及一系列的信号传导调节及蛋白翻译后修饰（PTM），并且PTM在天然免疫应答过程中起着信号转导的关键调节作用。50多年前，赖氨酸乙酰化被首次报道。赖氨酸乙酰化受到组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰酶（HDACs）共同调节，而MYST家族蛋白是人类HATs的四大家族之一，在调节基因转录、DNA损伤修复、胚胎发育和肿瘤发生发展中发挥着重要作用。

在本研究中，作者进行了RNA干扰筛选，以研究5个MYST家族成员（KAT5、KAT6A、KAT6B、KAT7和KAT8）在炎症及抗病毒天然免疫中的潜在作用。通过RNA干扰实验，作者发现只有KAT8干扰后，RNA病毒VSV诱导的IFN-β产生明显升高。因此，对KAT8在抗病毒天然免疫中的作用及分子机制进行了深入研究。通过在小鼠腹腔巨噬细胞及骨髓来源的树突状细胞中敲低KAT8，发现KAT8能够选择性抑制RNA及DNA病毒的I型干扰素（IFN-I）的产生。作者进一步通过病毒感染小鼠，在小鼠体内验证KAT8的功能，发现KAT8敲低的小鼠体内VSV病毒的浓度和复制数明显低于同窝对照小鼠，并且KAT8敲低的小鼠与同窝对照小鼠相比，具有更强的抗病毒感染的能力。作者进一步探讨了KAT8在抗病毒天然免疫中发挥负向调控作用的分子机制。通过一系列的研究手段发现KAT8能够通过其MYST结构域与转录因子IRF3直接结合，并通过其MYST结构域介导IRF3 K359 赖氨酸位点发生乙酰化修饰。进一步，KAT8抑制IRF3向IFN-I启动子区的募集，降低IRF3的转录活性，进而抑制IFN-I的产生。

总之，该研究揭示了IRF3新的PTM在抗病毒天然免疫中的调控作用，但是KAT8 催化IRF3 K359位点发生乙酰化修饰后，如何使IRF3向IFN-I启动子区募集减少的更深入分子机制仍需进一步的研究。而开发KAT8的小分子抑制剂或者KAT8敲低有望成为治疗病毒性疾病的新策略，开辟了相关研究的新方向。

该工作由浙江大学基础医学院曹雪涛教授课题组完成，基础医学院免疫所博士生怀婉婉是论文的第一作者，海军军医大学免疫教研室刘星光教授是论文的共同第一作者，曹雪涛教授是该论文的通讯作者。该研究得到国家自然科学基金面上项目的资助。